時(shí)間：2025-11-26 12:01:23 來(lái)源：桑間濮上網(wǎng)

一個(gè)相關(guān)遺傳病家庭中的短指。圖像來(lái)源: Sylvia Bähring

通過(guò)正常心臟（左）、通過(guò)其中一個(gè)突變體心臟（中間）和通過(guò)一個(gè)嚴(yán)重肥大的部分北京豐臺(tái)上課工作室（品茶喝茶）vx《749-3814》提供外圍女上門(mén)服務(wù)快速選照片快速安排不收定金面到付款30分鐘可到達(dá)心臟（右）的橫截面。在后者中，高血關(guān)損左心室被擴(kuò)大了。基因圖像來(lái)源: Anastasiia Sholokh,突變 MDC
（神秘的地球uux.cn）據(jù)cnBeta：柏林的科學(xué)家們幾十年來(lái)一直在研究一種奇怪的遺傳性疾病，這種疾病導(dǎo)致某些家庭中的對(duì)相一半人擁有令人震驚的短小手指和異常的高血壓。如果不加以治療，害具受影響的研究壓患有免疫力人往往在50歲時(shí)死于中風(fēng)。柏林馬克斯-德?tīng)柌紖慰酥行模∕DC）的發(fā)現(xiàn)研究人員在2015年發(fā)現(xiàn)了這種情況的起源，并在五年后利用動(dòng)物模型進(jìn)行了驗(yàn)證：磷酸二酯酶3A基因（PDE3A）的部分突變導(dǎo)致其編碼的酶變得過(guò)度活躍，改變了骨骼生長(zhǎng)并導(dǎo)致血管增生，高血關(guān)損造成高血壓。基因北京豐臺(tái)上課工作室（品茶喝茶）vx《749-3814》提供外圍女上門(mén)服務(wù)快速選照片快速安排不收定金面到付款30分鐘可到達(dá)
其對(duì)高血壓相關(guān)的突變損害具有免疫力
馬克斯-德?tīng)柌紖慰酥行腻^定信號(hào)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、德國(guó)心血管研究中心（DZHK）的對(duì)相科學(xué)家Enno Klußmann博士說(shuō)："高血壓幾乎總是導(dǎo)致心臟變得更弱，"Klußmann解釋說(shuō)，由于它必須面對(duì)更高的壓力進(jìn)行泵送，該器官試圖加強(qiáng)其左心室。"但最終，這導(dǎo)致了心肌的增厚--被稱(chēng)為心臟肥大--這可能導(dǎo)致心臟衰竭，大大降低其泵送能力"。
然而，這并不發(fā)生在短指和PDE3A基因突變的高血壓患者身上。Klußmann說(shuō)："由于現(xiàn)在部分但尚未完全了解的原因，他們的心臟似乎對(duì)通常由高血壓造成的損害有免疫力。"
這項(xiàng)研究是由馬克斯-德?tīng)柌紖慰酥行摹亓窒睦锾卮髮W(xué)和DZHK的科學(xué)家進(jìn)行的，并已發(fā)表在《循環(huán)》雜志上。除了Klußmann之外，最終作者還包括馬克斯-德?tīng)柌紖慰酥行牡慕淌贜orbert Hübner和Michael Bader，以及來(lái)自實(shí)驗(yàn)和臨床研究中心（ECRC）的Sylvia Bähring博士，該中心是夏里特和馬克斯-德?tīng)柌紖慰酥行牡穆?lián)合機(jī)構(gòu)。
該團(tuán)隊(duì)包括來(lái)自柏林、波鴻、海德堡、卡塞爾、林堡、呂貝克、加拿大和新西蘭的其他43名研究人員，他們最近發(fā)表了關(guān)于該基因突變的保護(hù)作用的研究結(jié)果--以及為什么這些發(fā)現(xiàn)可能改變未來(lái)治療心力衰竭的方式。該研究有四位第一作者，其中三位是馬克斯-德?tīng)柌紖慰酥行牡难芯咳藛T，一位是ECRC的研究人員。
具有相同效果的兩種突變
科學(xué)家們對(duì)患有高血壓和手足徐動(dòng)（HTNB）綜合癥--即高血壓和異常短小的手指的人類(lèi)患者以及大鼠模型和心肌細(xì)胞進(jìn)行了測(cè)試。這些細(xì)胞是由被稱(chēng)為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的特殊工程干細(xì)胞培育而成。在測(cè)試開(kāi)始前，研究人員改變了細(xì)胞和動(dòng)物中的PDE3A基因，以模擬HTNB突變。
Bähring報(bào)告說(shuō)："在我們檢查的病人中，我們遇到了一個(gè)以前未知的PDE3A基因突變。以前的研究總是顯示該酶的突變位于催化域之外--但我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一個(gè)突變就在這個(gè)域的中心。令人驚訝的是，這兩個(gè)突變具有相同的效果，即它們使酶比平時(shí)更加活躍。這種過(guò)度活躍加快了細(xì)胞的重要信號(hào)分子之一，即cAMP（環(huán)狀腺苷單磷酸酯）的降解，它參與了心肌細(xì)胞的收縮。"Bähring懷疑："有可能這種基因修改導(dǎo)致兩個(gè)或多個(gè)PDE3A分子聚集在一起，從而更有效地工作。"
蛋白質(zhì)保持不變
研究人員使用了一個(gè)大鼠模型--由Max Delbrück中心的Michael Bader實(shí)驗(yàn)室用CRISPR-Cas9技術(shù)創(chuàng)建--試圖更好地了解突變的影響。Klußmann說(shuō)："我們用藥劑異丙腎上腺素治療動(dòng)物，這是一種所謂的β受體激動(dòng)劑。這種藥物有時(shí)用于末期心力衰竭的病人。眾所周知，異丙腎上腺素會(huì)誘發(fā)心臟肥大。然而令人驚訝的是，這種情況發(fā)生在基因修飾的大鼠身上，其方式與我們?cè)谝吧蛣?dòng)物身上觀察到的相似。與我們的預(yù)期相反，現(xiàn)有的高血壓并沒(méi)有加劇這種情況，他們的心臟很明顯地受到了異丙腎上腺素這種效應(yīng)的保護(hù)。"
在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，研究小組調(diào)查了心肌細(xì)胞的特定信號(hào)級(jí)聯(lián)中的蛋白質(zhì)是否因突變而發(fā)生變化，如果是，則需要確定是哪些蛋白質(zhì)。通過(guò)這一化學(xué)反應(yīng)鏈，心臟對(duì)腎上腺素作出反應(yīng)，并在興奮等情況下加速跳動(dòng)。腎上腺素激活了細(xì)胞的β受體，使其產(chǎn)生更多的cAMP。PDE3A和其他PDEs通過(guò)化學(xué)方式改變cAMP來(lái)阻止這一過(guò)程。"Klußmann說(shuō)："然而，我們發(fā)現(xiàn)突變型和野生型大鼠在蛋白質(zhì)和RNA水平上都沒(méi)有什么區(qū)別。
細(xì)胞液中發(fā)現(xiàn)更多的鈣
PDE3A對(duì)cAMP的轉(zhuǎn)化并不只是發(fā)生在心肌細(xì)胞的任何地方，而是在一個(gè)儲(chǔ)存鈣離子的管狀膜系統(tǒng)附近。這些離子釋放到細(xì)胞的細(xì)胞膜中，觸發(fā)了肌肉收縮，從而使心臟跳動(dòng)。收縮后，鈣被一個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合物泵回儲(chǔ)存。這個(gè)過(guò)程也是由PDE在局部調(diào)節(jié)的。
Klußmann和他的團(tuán)隊(duì)假設(shè)，由于這些酶在鈣泵周?chē)木植繀^(qū)域過(guò)度活躍，應(yīng)該有較少的cAMP--這將抑制泵的活動(dòng)。Klußmann實(shí)驗(yàn)室的成員、該研究的四位第一作者之一Maria Ercu博士說(shuō)："在基因修飾的心肌細(xì)胞中，我們實(shí)際上表明，鈣離子在細(xì)胞膜中的停留時(shí)間比平時(shí)更長(zhǎng)。這可能會(huì)增加細(xì)胞的收縮力。"
激活而不是抑制
Klußmann解釋說(shuō)："PDE3抑制劑目前被用于急性心力衰竭的治療，以增加cAMP水平。使用這些藥物的常規(guī)治療將迅速消耗心肌的力量。我們的發(fā)現(xiàn)表明，不是抑制PDE3，而是--相反--選擇性地激活PDE3A可能是預(yù)防和治療高血壓引起的心臟損傷（如肥厚性心肌病和心力衰竭）的一種新的和大大改進(jìn)的方法。"
但他說(shuō)，在這之前，需要對(duì)該突變的保護(hù)作用進(jìn)行更多的說(shuō)明。"我們已經(jīng)觀察到PDE3A不僅變得更加活躍，而且它在心肌細(xì)胞中的濃度也降低了，"該研究人員的報(bào)告補(bǔ)充說(shuō)前者有可能通過(guò)寡聚作用來(lái)解釋--一種涉及至少兩個(gè)酶分子一起工作的機(jī)制。"在這種情況下，我們也許可以開(kāi)發(fā)出人工啟動(dòng)局部寡聚的策略--從而模擬出對(duì)心臟的保護(hù)作用。

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